חוסמי CGRP במיגרנה: טיפול, יעילות ותופעות לוואי

מיגרנה היא אחת המחלות הנוירולוגיות השכיחות בעולם. בעשור האחרון נכנסו לשימוש טיפולים ייעודיים הממוקדים במסלול הביולוגי המרכזי של המחלה: תהליך דלקתי (דלקת נוירוגנית) המתפתח סביב כלי דם במוח. טיפולים אלה מבוססים על חסימת CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), חלבון איתות בין תאי (נוירופפטיד) המופרש מעצבים, אשר רמתו עולה בזמן התקף מיגרנה. במאמר זה נסקור את חוסמי CGRP במיגרנה: כיצד הם פועלים, אילו תרופות קיימות, מה ידוע על יעילותן ומהן תופעות הלוואי העיקריות.

לסקירה רחבה יותר על תסמינים, אבחון וטיפול במיגרנה, ניתן לקרוא את המדריך המלא באתר.

איך פועלים חוסמי CGRP במיגרנה?

התרופות מבוססות על חסימת הפעולה של CGRP, ועל ידי זה בולמות את התהליך הדלקתי במיגרנה.

הן ניתנות ופועלות בשני מנגנונים עיקריים:

• נוגדנים חד שבטיים (mAbs): חלבונים הנקשרים באופן ספציפי למולקולת CGRP (גלקנזומאב, פרמנזומאב, אפטינזומאב) או לקולטן שלה (ארנומאב). מכיוון שמדובר בנוגדנים, תרופה ביולוגית, הן ניתנות רק בזריקה ולא בבליעה, ופועלות למשך כחודש.
• גפנטים (Gepants): מולקולות קטנות הניטלות דרך הפה וחוסמות את קולטן CGRP (רימג'פנט, אוברוג'פנט, אטוג'פנט). משך פעולתן קצר יותר.

חוסמי CGRP בישראל: אמצעי מתן ושמות מסחריים

נוגדנים חד שבטיים למניעה (בזריקות/עירוי)

• איימוביג (Aimovig / ארנומאב): זריקה תת עורית חודשית; חוסמת את קולטן CGRP.
• אג'ובי (Ajovy / פרמנזומאב): זריקה תת עורית הניתנת אחת לחודש או אחת לשלושה חודשים.
• אמגליטי (Emgality / גלקנזומאב): זריקה תת עורית חודשית.
• ואייפטי (Vyepti / אפטינזומאב): התרופה היחידה בקבוצה הניתנת כעירוי תוך ורידי (IV) במרפאה, אחת ל 12 שבועות.

גפנטים (טבליות לבליעה/התמוססות)

• קיוליפטה (Qulipta / אטוג'פנט): טבליה לבליעה פעם ביום למניעת מיגרנה.
• נורטק (Nurtec ODT / רימג'פנט): טבליה מתמוססת בפה (75 מ"ג); מאושרת הן לטיפול בהתקף חריף (עד פעם ביום) והן למניעת מיגרנה אפיזודית (מנה אחת כל יומיים).
• אוברלוי (Ubrelvy / אוברוג'פנט): טבליה לבליעה המיועדת לטיפול בזמן התקף.

יעילות חוסמי CGRP במיגרנה: מה מראים המחקרים?

למניעת מיגרנה

ארנומאב (Aimovig): במחקר ההשוואתי הישיר HER-MES (כ 24 שבועות), 55.4% מהמטופלים בארנומאב השיגו ירידה של 50% לפחות בימי המיגרנה החודשיים, לעומת 31.2% בלבד ממטופלי טופירמט (תרופה מניעתית ותיקה). בנוסף, רק 10.6% ממטופלי ארנומאב הפסיקו את הטיפול עקב תופעות לוואי, לעומת 38.9% בטופירמט.

אפטינזומאב (Vyepti): במחקר PROMISE-2 למיגרנה כרונית, 57.6% מהמטופלים במינון 100 מ"ג השיגו ירידה של לפחות 50% בימי המיגרנה החודשיים במהלך שבועות 1 עד 12 (פער של 18.2% לעומת פלסבו).

אטוג'פנט (Qulipta): במחקר ADVANCE (מינון 60 מ"ג) נרשמה ירידה ממוצעת של 4.4 ימי מיגרנה בחודש בשבועות 9 עד 12, לעומת ירידה של 3.0 ימים בקבוצת הפלסבו.

גלקנזומאב (Emgality): במטא אנליזה במיגרנה כרונית, מינון של 120 מ"ג הפחית כ 2.9 ימי מיגרנה בחודש מעבר לאפקט הפלסבו בחודשים 1 עד 3.

לטיפול בהתקף חריף

אוברוג'פנט (Ubrelvy): במחקר ACHIEVE II, כ 21.8% מהמטופלים במינון 50 מ"ג היו חופשיים מכאב כעבור שעתיים מתחילת ההתקף, לעומת 14.3% בקבוצת הפלסבו.

השוואה לטריפטנים: סקירה מקיפה (Network Meta-Analysis) הראתה כי רוב הטריפטנים יעילים יותר מגפנטים בהשגת חופש מכאב כעבור שעתיים. עם זאת, שיעור תופעות הלוואי של גפנטים נמוך מאוד ודומה לפלסבו, בעוד שתרופות ממשפחת הטריפטנים (כגון ריזטריפטן, סומטריפטן וזולמיטריפטן) קשורות בסיכון גבוה יותר לתופעות לוואי.

חוסמי CGRP: תופעות לוואי ואזהרות

• עצירות ותגובות מקומיות: הנוגדנים החד שבטיים (בעיקר ארנומאב) עלולים לגרום לעצירות (ברוב המקרים קלה) וכן לתגובות באזור ההזרקה (כאב, אדמומיות, נפיחות או גרד).
• יתר לחץ דם: דיווחים מהשטח קישרו בין ארנומאב לעלייה בלחץ הדם, מה שהוביל לעדכון העלון לרופא ולהמלצה להקפיד על מעקב לחץ דם בזמן הטיפול.
• בחילות: במחקרי ההמשך של אטוג'פנט, עצירות ובחילה דווחו אצל כ 3.4% מהמשתתפים.
• אינטראקציות בין תרופתיות: רימג'פנט מפורק בכבד באמצעות האנזימים CYP3A4 ו CYP2C9, ולכן יש להתייעץ עם הרופא המטפל לגבי שילובו עם תרופות אחרות.
• הריון והנקה: נשים בהריון או מניקות לא נכללו במחקרים הקליניים של הנוגדנים. לפי הנחיות האיגוד האירופי (EHF), מומלץ להימנע משימוש בנוגדנים אלה במהלך הריון והנקה, ולתכנן הריון בתיאום מלא עם הרופא.

יתרונות וחסרונות של חוסמי CGRP במיגרנה

יתרונות

• ממוקדים וספציפיים: מיועדים ישירות למנגנון הביולוגי של המיגרנה.
• נוחות מתן: הנוגדנים ניתנים פעם בחודש או פעם בשלושה חודשים, במקום נטילה יומיומית של כדורים.
• בטיחות כלי דם בטיפול אקוטי: הגפנטים אינם גורמים לכיווץ כלי דם (בשונה מהטריפטנים), ולכן יכולים להוות חלופה בטוחה למטופלים שאינם יכולים ליטול טריפטנים. עם זאת, מטופלים עם מחלות לב וכלי דם זקוקים להערכה פרטנית, מכיוון שקבוצות אלו לא נכללו במחקרי ההרשמה.

חסרונות

• יעילות חלקית: הטיפול אינו משפיע באופן שווה על כולם. כ 45% מהמטופלים במחקר ההשוואתי של ארנומאב, למשל, לא הגיעו להפחתה של 50% בימי המיגרנה.
• עוצמת ההקלה בהתקף חריף: במטא אנליזות עקיפות, הטריפטנים הראו יעילות גבוהה יותר בהפסקת התקף תוך שעתיים. לכן גפנטים מומלצים בעיקר למטופלים שאינם מגיבים לטריפטנים, אינם סובלים אותם או סובלים מהתוויות נגד.

מתי כדאי לפנות לרופא?

כאשר המיגרנה חוזרת, מחמירה או פוגעת בתפקוד, מומלץ לפנות להערכה רפואית מסודרת אצל מומחה לכאבי ראש.

המידע במאמר נועד להעשרה בלבד ואינו מחליף ייעוץ, אבחון או טיפול רפואי אישי. התאמת טיפול במיגרנה נעשית על ידי רופא/ה בהתאם למצב הרפואי האישי.

מקורות הספרות

1. Reuter U, et al. Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine – a randomised, double-blind, active-controlled phase 4 trial. Cephalalgia, 2021.
2. Schwedt TJ, Lipton RB, Ailani J, et al. Time course of efficacy of atogepant for the preventive treatment of migraine: Results from the randomized, double-blind ADVANCE trial. Cephalalgia, 2022.
3. Lipton RB, et al. Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019.
4. Comparison of New Pharmacologic Agents With Triptans for Treatment of Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Network Open, 2021.
5. Sacco S, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. The Journal of Headache and Pain, 2022.
6. Tiseo C, et al. Eptinezumab for the preventive treatment of episodic and chronic migraine: a narrative review. Frontiers in Neurology, 2024.
7. Safety and efficacy of galcanezumab in chronic and episodic migraine patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery, 2024.
8. Lipton RB, et al. Safety and tolerability results of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine from a 40-week, open-label multicenter extension of the phase 3 ADVANCE trial. Cephalalgia, 2023.
9. The impact of fremanezumab on medication overuse in patients with chronic migraine: subgroup analysis of the HALO CM study. The Journal of Headache and Pain, 2020.
10. Rimegepant for the treatment of migraine.
11. Discovery of the Migraine Prevention Therapeutic Aimovig (Erenumab), the First FDA-Approved Antibody against a G-Protein-Coupled Receptor.
12. Head-to-head relief: ubrogepant, rimegepant, and zavegepant in migraine treatment.
13. A phase 4, 24-week, open-label study to evaluate the safety and tolerability of once-daily dosing of 75 mg rimegepant for episodic migraine prevention. The Journal of Headache and Pain, 2025.
14. Safety and tolerability of monoclonal antibodies targeting the CGRP pathway and gepants in migraine prevention: A systematic review and network meta-analysis. Cephalalgia, 2023.